Andrew Knudten: Eden ključnih ljudi pri revolucionarnem zdravilu Zolgensmi o razvoju genske terapije

Andrew Knudten je ameriški strokovnjak za biofarmacijo z več kot tremi desetletji izkušenj na področju razvoja in proizvodnje zdravil. Leta 2019 je imel pomembno vodilno vlogo pri vzpostavitvi proizvodnega procesa in komercializaciji Zolgensme, genske terapije za zdravljenje spinalne mišične atrofije (SMA), redke genetske živčno-mišične bolezni. Od prihoda terapije na trg je bilo z njo po svetu zdravljenih že več kot 5.500 bolnikov, med njimi je bil tudi slovenski deček Kris.

S Knudtenom smo se pogovarjali pred njegovim obiskom Slovenije in simpozijem MSS2026, ki bo na Bledu potekal od 14. do 16. septembra. Knudten, ki je tudi član znanstvenega odbora dogodka, se na MSS vrača po več preteklih obiskih Slovenije.

V industriji genske terapije je najbolj znan po vodilni vlogi pri razvoju proizvodnega procesa in komercializaciji Zolgensme. V svoji karieri je deloval v podjetjih, kot so Amgen, Novartis, Hospira, AveXis, Jaguar Gene Therapy in Advanced Medicine Partners, ter prehajal med raziskavami, razvojem, proizvodnjo, strategijo in vodenjem velikih ekip.

Ne glede na vlogo se je vedno vračal k istemu izhodišču – bolniku.

»Zavedanje, da vse počnemo za bolnike, njihove skrbnike in vse, ki ta zdravila potrebujejo, so mi vcepili v Amgenu. Nikoli nismo želeli, da bi zdravil zmanjkalo ali da jih ne bi mogli dobaviti. Treba je bilo razvijati varna, zanesljiva in učinkovita zdravila, jih ustrezno opredeliti in testirati, zagotavljati kakovost ter vzpostaviti ponovljiv proces,« pove Knudten. Zanj razvoj zdravila ni le tehnološki dosežek, temveč predvsem odgovornost do ljudi, ki ga potrebujejo.

Bogata kariera in pot do Zolgensme

Po Amgenu je odšel v manjše podjetje, nato pa v Novartis, kjer je vodil pogodbeno proizvodnjo in strategijo. Poudarja, da se je tam naučil, kako nadzorovati kakovost in rezultate, kadar zdravila v imenu podjetja proizvajajo zunanji partnerji. Ukvarjal se je tudi s strategijo proizvodnih mrež, centri odličnosti in vprašanjem stroškovno učinkovite proizvodnje.

Iz Novartisa ga je pot vodila v Hospiro in nato v AveXis, kjer je prevzel vodenje operacij in proizvodnje. Priznava, da takrat o celičnih in genskih terapijah ni vedel veliko, je pa genska terapija prav v tistem času vstopala v novo obdobje razcveta.

»Prvi programi so se srečevali z resnimi težavami pri dostavi terapije bolnikom, zato je navdušenje nad področjem upadlo. Izboljšave tehnologije in testiranja so terapijam dale novo priložnost.«

AveXisu se je pridružil v času, ko so v klinične raziskave genske terapije za spinalno mišično atrofijo že vključevali prve bolnike. SMA je genetska bolezen, pri kateri zaradi pomanjkanja beljakovine SMN propadajo motorični nevroni, posledica pa sta napredujoča mišična oslabelost in atrofija. Pred razvojem učinkovitih zdravljenj so otroci z najtežjimi oblikami bolezni pogosto umirali že v zgodnjem otroštvu.

»Sean Nolan, ki me je prosil, da prevzamem vodenje operacij in proizvodnje, mi je povedal, da ekipa verjame v klinični učinek terapije, vendar mnogi menijo, da je nikoli ne bo mogoče proizvajati v komercialnem obsegu. Proizvodnja genskih terapij je v marsičem podobna proizvodnji bioloških zdravil, vendar obstajajo tudi pomembne razlike, zato sem tehnično postopek podrobno preučil. Ocenil sem, da lahko razvijemo razširljiv in komercialno izvedljiv proces. V ekipo smo povabili ljudi, s katerimi sem že sodeloval, in zdravilo za bolnike s SMA uspešno pripeljali na trg. Potem ko je Novartis prevzel AveXis, je bilo zdravljenih več kot 5.000 bolnikov – ljudi, ki jih po mojem prepričanju danes brez tega zdravila ne bi bilo več med nami. Zame je bil to izjemno pomemben mejnik.«

Ključno sodelovanje s slovenskimi strokovnjaki

Knudten je pri razvoju Zolgensme sodeloval z različnimi podjetji, med katerimi posebej izpostavlja slovensko podjetje BIA Separations. Z njim so razvijali inovativen postopek čiščenja ter si prizadevali zagotoviti čim večjo varnost zdravila. Ker je bilo zdravilo že v kliničnem preizkušanju, večjih sprememb niso mogli uvajati, saj bi to lahko povzročilo zamude ali celo zahtevalo ponovitev določenih delov programa. Iskali so torej ravnovesje med varnostjo in kakovostjo, ne da bi pri tem ogrozili klinično in regulativno pot.

»Naši znanstveniki in vodje so skupaj z Alešem Štrancarjem in njegovo ekipo pogosto delali podnevi in ponoči, da bi hitro napredovali pri razvoju procesa in analitiki. V Illinoisu, blizu našega sedeža, smo zgradili tudi lasten proizvodni obrat. Obrat po standardih GMP je začel delovati v približno 18 mesecih, kar je izjemno hitro.«

Na vprašanje, zakaj so za sodelovanje izbrali prav BIA Separations, odgovarja, da je podjetje razvilo monolitno tehnologijo z edinstvenimi lastnostmi za ločevanje neželenih sestavin in nečistoč iz zdravilne učinkovine ter končnega zdravila.

»Aleš Štrancar je zgradil močno ekipo in organizacijo, ki se je lahko hitro odzvala. Drugi odločilni dejavniki so bili zavzetost, hitrost in odzivnost. Vsa podjetja ne delujejo z enakim tempom. Osredotočili smo se na manjše in srednje velike partnerje, ki so se lahko neposredno vključili in bili enako predani potrebam bolnikov kot mi. V zelo velikem podjetju se morate včasih prebiti skozi šest, sedem ali osem organizacijskih ravni, preden se delo lahko premakne naprej. Nismo bili prepričani, da bi bila potrebna odzivnost zagotovljena. Podpora, talent, strokovnost in stopnja zavzetosti pri BIA Separations so nas prepričali.«

Kljub hitremu napredku so naleteli tudi na številne izzive. Meni, da bi lahko nekatere postopke bolje optimizirali.

»Če procesa ne morete večkrat izvesti v polnem obsegu, je težko predvideti, kako se bo obnašal ob povečanju proizvodnje. Z več podatki v zgodnji fazi bi lahko nekatere postopke bolje optimizirali. Premikali smo se izjemno hitro, zato smo se spoprijemali tudi z izzivi, ki so bili posledica omejene količine podatkov.«

Prepoznali so potencial

Razvoj je potekal hitro in ob tesnem sodelovanju z ameriškimi regulatorji. FDA je Zolgensmi med razvojem podelila oznake Fast Track, Breakthrough Therapy in Priority Review, namenjene pospeševanju razvoja in obravnave zdravil za resne bolezni. Glavno podlago za odobritev sta predstavljali zaključena klinična raziskava faze 1 in takrat še potekajoča raziskava faze 3.

Knudten se spominja, da so zaradi izrazitih rezultatov pri bolnikih ves čas iskali možnosti, kako razvoj pospešiti, ne da bi pri tem znižali zahteve glede kakovosti in varnosti.

»Klinični učinek je bil zelo izrazit. Toda to je samo en del zgodbe. Regulator mora poleg tega zagotoviti, da so vzpostavljeni vsi drugi elementi, potrebni za varno uporabo zdravila,« poudarja.

Prav zato so bile, dodaja, zahteve glede analitskih metod, proizvodnega procesa in kakovosti zelo visoke. Pri genski terapiji ni dovolj dokazati, da učinkuje – razmerje med koristmi in tveganji mora biti jasno v prid bolniku.

Virusni vektorji kot prenašalci gena

Da bi bilo zdravljenje čim varnejše, so morali med proizvodnjo odstraniti čim več nečistoč, tako da je končni izdelek vseboval virusni vektor z zdravo kopijo gena. Pri genski terapiji se namreč uporabljajo spremenjeni virusi, ki delujejo kot prenašalci genetskega materiala do določenih celic in tkiv. S seboj prenašajo nov del genetskega zapisa, ki nadomesti manjkajoči oziroma okvarjeni gen.

»Ti virusi so gensko spremenjeni tako, da se v človeškem ali drugem sesalskem organizmu ne morejo razmnoževati. Namenoma so zasnovani tako, da jih telo prepozna kot nekaj, kar je že srečalo, hkrati pa so zasnovani za varno uporabo.«

Poudarja, da so znanstveniki vložili ogromno časa in energije v prilagajanje naravno prisotnih virusov, da jih je mogoče uporabljati kot vektorje pri zdravljenju ljudi. Danes poznamo številne serotipe, ki imajo različne tropizme oziroma afiniteto do določenih tkiv. Nekateri se bolje usmerjajo v jetra ali srčno tkivo, pri zdravljenju SMA pa je bila ključna dostava v osrednji živčni sistem in uporaba vektorja, ki lahko prečka krvno-možgansko pregrado.

V ospredju so dostavni sistemi

Knudten ostaja dejaven na področju genske terapije, kjer je vse več raziskav usmerjenih v zdravljenje temeljnih vzrokov bolezni, medtem ko je bila biofarmacija v preteklosti pogosto osredotočena predvsem na lajšanje simptomov.

»Trenutno je vse povezano z dostavo: kaj lahko uporabimo, da zdravilo dostavimo na pravo mesto in ga natančno usmerimo. Na MSS bomo govorili o inovativnih proizvodnih metodah, dostavnih sistemih in analitskih metodah, ki vse skupaj povezujejo. Analitika nam pokaže, ali procesi delujejo in ali so izdelki varni. Dostava je en del, vendar morajo vsi deli delovati skupaj.«

Knudten se konference ne bo udeležil prvič, temveč se je MSS že večkrat udeležil. Ocenjuje, da gre za edinstven kongres, saj v njegovem središču ostajata znanost in poglobljena razprava o temeljih znanstvenega dela, ki so ključni za razvoj novih zdravil.

»Nekatera druga srečanja so postala zelo velika in komercializirana. Po mojem mnenju lahko izgubijo stik s temeljnimi načeli, potrebnimi za razvoj zdravil. Na MSS se o novih spoznanjih na področju proizvodnje, dostavnih sistemov in analitskih metod poglobljeno razpravlja skupaj z znanstveniki, ki te tehnologije razvijajo in predstavljajo. Velike konference se pogosto osredotočajo na naslovnice, dogodke, ki lahko vplivajo na borzo, ali pomembne regulativne mejnike. Toda pred takšnimi trenutki se v ozadju zgodi ogromno dela. MSS pomaga graditi znanost, ki ne bo pomembna le danes, temveč tudi čez dve, pet in deset let.«

Knudten na splošno ocenjuje, da je Slovenija skriti biser. Velika farmacevtska podjetja so pri nas prisotna že dolgo, kar po njegovem potrjuje strokovnost, zmogljivosti in talent, ki jih država premore. Meni, da bi moralo naše okolje, ki bi ga podjetja moralo raziskati, kadar razmišljajo o zunanjem izvajanju dela za svoje izdelke in zdravila.

»Velika farmacevtska podjetja so v Ljubljani in okolici že prisotna. Na voljo je tudi podporna infrastruktura – od komunalnih in energetskih sistemov do surovin, dobaviteljev in povezanih panog. Slovenija ima močne temelje za biofarmacijo. Menim, da jo čaka zelo pozitivna prihodnost in da lahko uspešno nadgradi dosedanje dosežke.«

Pred simpozijem bomo na Info360 objavljali intervjuje in pogovore s strokovnjaki, ki bodo na Bledu delili svoja odkritja in znanje. Program in podrobnejše informacije o sodelujočih na simpoziju najdete na tej povezavi. Vabljeni k branju.